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重大发现!针对癌症的mRNA疫苗具有治疗效果

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发表于 2021-8-23 23:21:41 | 显示全部楼层 |阅读模式

重大发现!针对癌症的mRNA疫苗具治疗效果 或成抗癌新武器

恶性黑色素瘤(粉红色)是最可怕的人类肿瘤之一

恶性黑色素瘤(粉红色)是最可怕的人类肿瘤之一

恶性黑色素瘤(粉红色)是最可怕的人类肿瘤之一,其扩散速度非常快,几乎可以入侵任何器官,包括本图中的肺。在这些图像中,色彩并不是细胞真正的天然颜色。

插图:DR. CECIL H. FOX,SCIENCE SOURCE

撰文:STACEY COLINO

2019年2月,Molly Cassidy在准备亚利桑那州律师资格考试时,突然感到耳朵一阵剧烈疼痛。疼痛最终扩散到她的下巴,她发现舌头下面有个肿块。“几个医生告诉我,疼痛与压力有关,我正在准备律师资格考试,同时还要照顾10个月大的儿子,” Cassidy回忆说。她同时还是教育学博士。在进一步接受医疗护理后,她发现自己患有一种恶性头颈癌,需要强化治疗。

医生切除了她的部分舌头和35个淋巴结后,Cassidy进行了35次放疗,同时还进行了3个周期的化疗。完成治疗10天后,Cassidy发现锁骨上有一个弹珠样的肿块。癌症复发了,而且已经扩散到她的颈部和肺部。“那时候,我真的是别无选择,因为其他的治疗方法都不起作用,” Cassidy说,她今年38岁,住在图森市。“2019年夏天,医生告知我癌症非常严重,最好安排好后事。我甚至计划好了自己的葬礼。”

当医生切除她锁骨上的肿瘤时告诉她,她或许有资格加入亚利桑那大学癌症中心的临床试验,测试一种mRNA疫苗——与辉瑞和摩德纳的新冠疫苗非常相似的技术,同时结合一种免疫治疗药物治疗结直肠癌和头颈癌。新冠疫苗具有预防作用,而针对癌症的mRNA疫苗则具有治疗效果,Cassidy欣然接受了参与的机会。“我占据了天时地利,因此参加了这项临床试验,”她说。

当人们第一次听说辉瑞-BioNTec和摩德纳新冠疫苗时,其背后的mRNA技术听起来就像科幻小说里的东西。然而,尽管mRNA方法看起来具有革命性,但早在人们听说新冠病毒之前,研究人员就已经在开发mRNA疫苗对抗癌症、多发性硬化症等自身免疫性疾病,以及防止呼吸道合胞病毒等其他传染性疾病。“这并不是新创意:新冠病毒表明mRNA疫苗能成为一种安全有效的技术,为数以百万计的人治疗疾病,” 麻省理工学院纳米疗法和生物材料领域的领导者、科赫综合癌症研究所的成员Daniel Anderson表示。

目前,第一阶段和第二阶段临床试验正在招募参与者或评估治疗性mRNA疫苗治疗各种癌症的有效性、耐受性和安全性。这些癌症包括黑素瘤、非小细胞肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。

“这项技术的美妙之处在于,可以用于治疗癌症类型未知的人——无论是乳腺癌还是肺癌,只要能识别其突变就可以,”休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的内科医生、胃肠肿瘤学助理教授Van Morris说,他正在领导一项二期临床试验,探索II期或III期结直肠癌患者使用个性化mRNA疫苗的效果。“其中一件令人兴奋的事情是,基于特定癌症及其潜在生物学的技术具有很强的适应性。”

在27周的疗程中,Cassidy注射了9剂个性化mRNA疫苗,以及静脉注射一种名为Pembrolizumab的免疫治疗药物。她的医生是亚利桑那大学癌症中心的副主任Julie E. Bauman,起初是每周诊断一次,后来每三周诊断一次;她还定期做了CT扫描。每次注射后,Cassidy就会发烧,感到疲倦和身体疼痛,并持续24小时。“我的免疫系统真的调动起来了,这正是我们想要的,这样就能对抗癌症了,”她解释说。

到2020年10月治疗结束时,Cassidy的CT扫描结果表明,没有证据证明她体内有癌症。

疫苗中的信使

从基本层面上讲,“我们试图用抗癌mRNA疫苗帮助人体免疫系统找到肿瘤,进而让免疫系统攻击肿瘤,基本上就是一种生物软件,”休斯顿卫理公会医院RNA治疗中心的内科医生、医疗总监John Cooke解释说。“现在我们正在研发,针对目前没有很好解决方案或可能转移的癌症的疫苗。”

一些针对癌症的mRNA疫苗采用了现成的方法:这些现成的疫苗旨在寻找出现在某些癌症肿瘤表面的靶蛋白。目前科学家还在猜测其效果如何,但一些专家对此表示担忧。“问题是:靶蛋白是什么?” David Braun说,他是丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院的肿瘤学者,专门研究免疫疗法。毕竟,癌症不像冠状病毒的纤突蛋白那样有通用的靶蛋白,而且不同患者的癌细胞DNA突变也不同。

这就是个性化mRNA癌症疫苗的切入点——专家说,这可能更有前景。个性化方法是从病人的肿瘤中提取组织样本,然后分析其DNA,识别将癌细胞与正常、健康细胞区分开来的突变,Bauman解释说,他还是亚利桑那大学医学院血液学/肿瘤学主任。计算机将两个DNA样本进行比较,进而确定肿瘤中独特的突变,然后把结果用于设计将进入疫苗的mRNA分子。这通常需要4到8周的时间——“这真的是技术杰作,” 美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心细胞免疫学部的主任Robert a . Seder说。

将mRNA疫苗注射到患者体内后,mRNA会让患者的细胞产生与肿瘤特定突变相关的蛋白质。Morris解释说,mRNA生成的肿瘤蛋白片段随后会被患者的免疫系统识别。基本上,mRNA的指令能够训练免疫系统的T细胞(帮助我们对抗病毒的白细胞)识别多达20个癌细胞突变,并只攻击它们。免疫系统会搜索全身,寻找类似的肿瘤细胞并进行摧毁。

“癌症所做的事情之一是发出信号,停止免疫系统正常工作,这样癌症就不会被发现,” Anderson解释说。“mRNA疫苗的目标是提醒免疫系统,帮助免疫系统做好准备,追踪肿瘤细胞的特征并攻击它们。”

“个性化癌症疫苗唤醒了识别异常细胞的特殊杀伤性T细胞,并激发它们杀死癌细胞,” Bauman说。“就是利用我们自己的免疫系统作为消灭癌症的军队。”

“这是个性化医疗的缩影,”Morris说。“这是一种高度个性化、高度特异性的治疗方法,不是一种放之四海而皆准的治疗方法。”

未来的挑战

尽管人们对这类癌症治疗充满热情和希望,但需要注意的是:“现在还处于早期阶段,可能不像新冠疫苗那样立即取得成功,”Seder说。首先,mRNA癌症疫苗不会以创纪录的速度问世,不会像新冠疫苗那样获得紧急使用授权,癌症疫苗需要多年的测试和临床试验。

新冠mRNA疫苗与癌症mRNA疫苗开发时间不同的一个原因在于治疗目标。目前的mRNA疫苗旨在预防新冠病毒:新冠疫苗通过提前提供冠状病毒独特的刺突蛋白保护人们免受病毒的伤害,当人们遇到病毒时,他们的免疫系统就可以进行抵御。相比之下,癌症mRNA疫苗是一种疗法:给患者注射癌症疫苗,让其免疫系统寻找并摧毁现有的肿瘤细胞。

mRNA疫苗的另一个挑战是,如何构建一种纳米颗粒,有效地将mRNA转移到所需的地方。“如果mRNA不受保护,就不会进入细胞,当你将其放入体内时,它就会迅速分解,” Anderson解释说。“我们可以保护它,将其放入类脂纳米颗粒中,然后再送入细胞内。”通过这种方式,纳米颗粒可以逃避人体的清除机制,进入正确的细胞。(目前,脂基纳米颗粒是临床试验中用于治疗癌症的mRNA疫苗最常用的运载系统。)

然而,即使有了最佳的运载系统,mRNA疫苗也不可能是治疗所有癌症的万灵药。不过,它们是治疗晚期或无法治愈的癌症的另一种有希望的工具。研究人员正在探索mRNA疫苗是否可以与其他基于免疫的疗法结合,比如检查点抑制剂(松开免疫系统的“自然刹车”,使T细胞能够识别和攻击肿瘤)或过继T细胞治疗(从病人的血液或肿瘤中提取T细胞,在实验室中刺激其生长,然后再注入病人体内,帮助人体识别并摧毁肿瘤细胞)。

在这一点上,目前鲜有关于在人类身上使用mRNA癌症疫苗的试验研究发表,但仍有一些乐观的迹象。在一项使用mRNA疫苗和免疫检查点抑制剂治疗头颈癌或结直肠癌的研究的一期试验中,Bauman和同事们发现了显著的差异: 在10例头颈癌患者中,5例接受联合治疗的患者肿瘤减小,2例治疗后没有发现癌症;相比之下,17例结直肠癌患者对联合治疗无效。

“对于结直肠癌,免疫系统不会有太多活动——癌细胞更善于隐藏,” Bauman解释说。“在某些情况下,向免疫系统展示癌症是什么样子可能还不够。”T细胞需要到达癌症并消灭它。这种情况并没有发生在结肠直肠癌患者身上。

一丝希望

与此同时,动物研究提供了一些有希望的发现。在2018年发表在《分子治疗》杂志上的一项研究中,研究人员构建了一种mRNA疫苗,将其与单克隆抗体(一种在实验室制造的合成抗体)结合,以增强治疗三阴性乳腺癌的抗肿瘤益处。三阴性乳腺癌具有很强的侵袭性,转移率很高,预后差。他们发现,与那些只注射疫苗或单克隆抗体的小鼠相比,接受联合治疗的小鼠具有显著增强的抗肿瘤免疫反应。2019年发表在《ACS Nano》杂志上的一项研究发现,当给患有淋巴瘤(淋巴系统癌)的老鼠注射一种mRNA疫苗和检查点抑制剂药物后,其肿瘤生长显著减慢,其中40%老鼠的肿瘤完全消退。

如果mRNA疫苗最终被证明有效,医生和研究人员希望最终能开发出疫苗治疗某些癌症,防止复发,甚至预防某些有癌症遗传倾向的人患癌症。“我认为这将成为肿瘤学家治疗癌症患者的另一个办法,” Cooke说。“如果预防性的癌症疫苗被证明有效,癌症就有可能成为一种可预防的疾病。”

与此同时,Molly Cassidy已经是mRNA疫苗治疗侵袭性癌症的坚定信徒。最近这些日子,她感觉很好,和三岁的儿子、丈夫以及继子们在一起,享受全职妈妈的生活。“医生不会说我已经痊愈了,但她对我现在的状况很满意,” Cassidy说。“这次治疗救了我的命,我非常感激我的医生们。”

一些专家说,可以想象,我们可以看到一种用于治疗癌症的mRNA疫苗在未来五年内获得美国食品和药物管理局的批准。 “如果我们能利用免疫系统的能力,精确地清除像癌症这样的外来入侵者,那将是令人惊喜的一天,” Bauman说。

(国家地理中文网 译者:流浪狗)
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